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中医药调控TRPM8通道的研究成果及展望
时间:2017-06-25
瞬时受体电位melastatin 8（transient receptor potentialmelastatin 8, TRPM8）是瞬时受体电（TRP）家族的一员，是一种非电压依赖性阳离子通道，广泛表达于多种哺乳动物组织中。
Tsavaler 等[1]首次通过 cDNA 文库克隆出了前列腺特异性基因trp-p8（transient receptor potential-prostate-specific 8），后将其归类到瞬时受体电位TRPM亚家族，并正式命名为 TRPM8.Tsavaler等人研究表明TRPM8主要分布在前列腺， 在一些非前列腺的原发肿瘤如乳腺、结肠、肺和皮肤来源的肿瘤中也有表达，还存在于背根神经节和三叉神经的感觉神经元， 以及肠系膜迷走神经节、胃底、血管平滑肌、肝脏、膀胱上皮和男性生殖系统中。TRPM8是一种冷受体，可以被低温 （<28 ℃）激活，TRPM8还可被包括薄荷醇，桉油精，留兰香，WS23及冰片等多种凉性物质所激活。TRPM8不仅能感知冷知觉，而且被适度低温或冷物质刺激后还可参与炎症和神经性疼痛的痛觉调控[2], 可作为神经性疼痛治疗的新靶点，并可调节细胞生长和死亡，具有重要的临床和药理学研究价值。
1 中医药调控TRPM8 通道的研究。
1.1 在中药药性方面：隋峰，杨帧[3,4]等人认为TRP通道与中药药性中的寒、热、温、凉的有一定的联系，将中药四气按TRP通道蛋白不同温度刺激阈值分为以下几种通道，其中温热通道有 4 个：TRPV1（ ≥43℃，近似的温度激活阈值，下同） ,TRPV2 （ 52℃ ） ,TRPV3 （ 32℃ ~39℃ ） 和 TRPV4 （ 27 ~ 34℃ ） ; 寒 凉 通 道 有 2个：TRPM8（ 25℃ ~ 28℃ ） 和 TRPA1（ ≤17℃ ） .从热敏通道所对应的激活温度可见，机体对寒热的感知与中医寒凉温热四性有精妙的对应关系：寒-TRPA1,凉-TRPM8,温-TRPV3、TRPV4,热-TRPV1、TRPV2."治寒以热 ,治热以寒"是中医临床治疗寒热证用药的基本原则 ,而机体的寒热信息的感知与TRP家族中与寒热感受相关的通道蛋白的介导密切相关。
1.2 在中药有效成分方面：杨幸怡[5]等认为姜黄素可对TRP通道产生抑制作用从而为肿瘤治疗提供新方向，但是具体对哪种亚型产生作用，以及是否具有特异性有待进一步的研究。隋峰，杨娜[6]等人通过实验得到结论来自寒性中药的成分，如大黄素、黄芩苷等可上调 TRPM8 mRNA表达，对热负荷后 DRG神经元 TRP通道的影响更为明显；来自热性中药的的成分，如吴茱萸碱、桂皮醛等则可下调TRPM8 mRNA的表达，对寒负荷后DRG神经元的TRP通道的影响更为显著 .提示来自寒热性中药的成分可能对各自寒热属性相反的病理变化具有一定的逆转和恢复作用。一项研究[7]发现小鼠脊髓在注射冰片（增加冷感知）后，可明显增加小鼠对慢性疼痛的忍受能力，这意味着可通过冷处理（药物或物理操作）来减轻病理因素引起的疼痛感。陈晨[8]等人研究表明薄荷醇可以通过激活TRPM8通道明显抑制肿瘤的生长和新生血管的形成。另一项研究[9]显示薄荷醇和冰片等物质可使TRPM8感觉传入纤维致敏凉爽皮肤起到缓解瘙痒作用。
1.3 中药复方方面：TRPM8是一种冷激活的温度觉TRP通道，分布于背根神经节和三叉神经的感觉神经元。毛理纳、李世哲[10-11]等人认为乌头汤有对急性痛有镇痛作用，也具抗炎、抗氧化和免疫调节的生物活性，王丹华[12]等人在实验中的CFA模型鼠背根中检测到了升高的TRPV1和降低的TRPM8,口服乌头汤在使大鼠痛阈值提高同时，也可使TRPV1含量显著下降，TRPM8含量显著上升。提示乌头汤口服后能明显提高炎性痛大鼠各痛阈值，乌头汤的镇痛作用与疼痛相关细胞因子以及背根神经节中TRPs的表达有关。
2 展 望。
目前， 有关温度感觉及感觉神经元系统的研究一直是TRPM8的研究热点 ,随着对温度感受机制的研究较为全面，而TRPM8在周围及中枢神经疼痛的发病机制的具体细节还有待进一步证实 ,但其作为神经镇痛的新靶点已得到众多研究人员的共识， 有很广阔的研究前景。在中医方面，中医中药对其镇痛机制尚未深入探讨，如何发挥中医中药的优势是需要我们进一步研究的。随着对TRPM8的进一步了解，能够更好的融合中医理论，为中药治疗疾病提供新方向。
参考文献：
[1] Tsavaler L,Shapero MH,Morkowski S,etal.Trp-p8,a novelprostate specific gene,is up regulated in prostate cancer and otherma lignancies and shares high homologous with transient receptorpotential calcium channel proteins [J].Cancer Res,2001,61:3706-9.
[2] Julius D,McKemyD,Neuhausser W M,Identification of acold receptor reveals a general role for TRP channels in themosensation[J].Nature.2002.416:52-58.
[3] 隋峰，姜廷良。从机体TRP寒热感受环节挖掘中药四气的现代科学内涵[J].中国中药杂志，2012.08（37）2501-2504.
[4]杨桢，高琳，赵红霞，芦冲，李冀。热敏通道":寒者热之，热者寒之"的细胞和分子生物学意义[J].中国中医基础医学杂志，2014.10（20）1358-1361.
[5] 杨幸怡 , 张晓晨 , 朱燕燕 , 庄绪莹 , 赵虎 , 顾怀宇 , 李朝晖 . 姜黄素对 TRP 离子通道抑制作用的研究 [J]. 热带医学杂志，2011.11（12）：1359-1362.
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