瘦素与人类外科疾病的关系研究

时间:2017-06-25

瘦素是肥胖基因（obese gene,ob 基因）编码产物， 通过与其相应的瘦素受体结合发挥调节摄食、能量代谢、 控制体重及应激等诸多的生物学效应。

　　近年来国内外学者对瘦素与人类疾病，尤其普外科相关疾病之间的关系进行了大量的研究。

　　1 ob 基因、瘦素及其作用。

　　1.1 ob 基因 早在 1994 年，Friendman 领导的实验室成员Zhang 等[1]成功克隆出小鼠的ob 基因。 后续研究发现人类ob 基因位于第 7 号染色体长臂，二者具有高度同源性，其氨基酸序列有 84%是相同的，这也为日后开展动物实验提供了基因基础。 人类 ob 基因全长约20 kb,是一条由 2 个内含子和 3 个外显子组成的含167 个氨基酸密码的 DNA 序列。 ob 基因主要分布于脂肪组织，在白色脂肪组织内呈强表达。

　　1.2 瘦素 ob 基因编码产物---瘦素是一种脂肪细胞合成并分泌的内分泌蛋白质激素，含 167 个氨基酸残基，N-端 21 个氨基酸残基作为信号肽在单链蛋白分泌入血液后被切除形成瘦素，因此功能性瘦素分子结构中包含146 个氨基酸残基。 瘦素主要由白色脂肪组织产生，其分泌具有鲜明的昼夜节律性,呈脉冲式分泌,夜间分泌水平最高,之后迅速下降.约80%的瘦素经肾脏代谢而清除。

　　1.3 瘦素受体 （obesity receptor,ob-R） 瘦素受体是一种单跨膜细胞表面受体,属于Ⅰ类细胞因子受体家族。 现发现有 6 种不同亚型， 分别为从 ob-Ra到ob-Re. ob-Rb 胞内区有 2 个不保守的 BOX-2 模体以及3 个保守的 Tyr985、Tyr 1077、Tyr 1138 残基,其中Tyr 985 和 Tyr 1138 是细胞内信号转导的主要位点。因此，ob-Rb 被认为是瘦素发挥作用的主要功能性受体， 也是目前研究最多的瘦素受体，主要存在于下丘脑的弓形核、腹内侧核、背内侧核、视旁核等区域。

　　1.4 瘦素的生物学作用 瘦素有多种生物学效应。

　　（1）降低食欲、减轻体重：机体将过剩的能量以脂肪的形式储存，从而出现瘦素水平升高，瘦素与下丘脑瘦素受体结合后，一方面会影响神经肽 Y 的合成和分泌；另一方面引起阿片促黑激素皮质素原基因表达增加，从而使摄食减少，活动增加，促进体脂消耗、脂肪储存减少，使体重减轻。 （2）调节激素分泌，维持正常生殖功能。 （3）参与创伤修复、促进血管新生、促进血细胞生成。 （4）在炎症反应和免疫应答中起着重要的调节作用[2]. 近年研究表明，瘦素与许多普外科相关疾病的发生、发展有密切联系。

　　2 瘦素与甲状腺疾病。

　　2.1 瘦素与甲状腺功能障碍 （甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退）目前许多研究证实,瘦素与甲状腺代谢疾病的发生、发展有关.

　　在甲亢患者中,无论男女,其血清瘦素水平与对照组相比,略低或无显著改变。 冯婷等[3]的研究显示，甲减患者体内瘦素水平低于正常对照组水平. Valcavi等[4]的研究认为，甲减患者的瘦素水平降低是由于低水平甲状腺素影响了脂肪细胞ob 基因的表达，说明血清瘦素参与了甲状腺素的合成、分泌及调节过程.

　　但关于瘦素水平的变化在甲状腺疾病中的意义及应用前景尚需进一步研究探索。

　　2.2 瘦素与甲状腺恶性肿瘤 目前很多研究表明，瘦素及瘦素受体与甲状腺癌产生有密切联系。 张子杰[5]做了瘦素及其受体在甲状腺癌病理组织中表达的研究， 发现瘦素及瘦素受体在甲状腺乳头状癌中存在高表达,双重表达现象普遍存在，对甲状腺癌的发生、发展起到一定的作用。 研究发现用 RNAi 沉默ob 基因后， 可以有效下调人乳头状甲状腺癌 K1 细胞中瘦素受体基因的表达， 降低 K1 细胞的侵袭能力，提示瘦素参与甲状腺癌细胞的浸润和转移[6].

　　3 瘦素与乳腺疾病。

　　瘦素被认为是一种脂肪细胞合成并分泌的内分泌蛋白质激素，而乳腺作为多种激素的靶器官与瘦素之间的联系日益受到人们的关注。 王艳和韩存芝[7]对瘦素和瘦素受体基因表达与乳腺癌发生、发展及临床病理特征关系的研究中发现，瘦素及瘦素受体基因在乳腺癌组织中表达阳性率分别为76.5%和70.5%,显著高于乳腺良性病组与癌旁正常组织。

　　张志宁等[8]则发现乳腺癌腋窝淋巴结转移的数目多少与瘦素及瘦素受体在癌组织中表达呈正相关，证明瘦素及瘦素受体可促进乳腺癌细胞的转移.

　　作者本人在之前的研究中也证实了沉默瘦素受体后可使人乳腺癌MCF-7 细胞裸鼠移植瘤的增殖受到明显抑制[9]. 虽然在乳腺癌的发生发展中瘦素发挥着重要作用,但具体机制目前还在进一步研究中。

　　4 瘦素与胃相关疾病。

　　4.1 瘦素与胃溃疡 黄伟和季峰[10]对胃溃疡患者和健康人血液中瘦素和神经肽Y 的浓度进行检测，发现胃溃疡组的瘦素、神经肽 Y 水平显著低于正常对照组，提示低瘦素水平可能是诱发溃疡的重要因素之一.

　　最新研究表明,利用瘦素缺乏ob/ob 小鼠和野生型小鼠建立急性胃溃疡模型,并对溃疡进行治疗,观察溃疡治愈情况及溃疡组织中血管生成情况,结果发现瘦素缺乏ob/ob 小鼠溃疡愈合时间比对照组缓慢,且在溃疡组织中表现为血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的表达下调和血管损伤[11].

　　后期给予外源性瘦素治疗后上述情况逆转,表明瘦素通过对组织中VEGF 表达调控,诱导血管生成促进胃溃疡愈合.

　　4.2 瘦素与胃癌 一些研究支持瘦素是促肿瘤生长因子. 朱文彪等[12]对130 例明确诊断为原发性胃癌患者及40 例明确排除胃癌的健康人的营养状态、瘦素水平、术后病理分期进行研究发现，与对照组相比,胃癌组血清瘦素水平显著升高,且与术后病理分型正相关。 瘦索诱导膜型基质金属蛋白酶-1（Membrane -type 1 matrix metalloproteinases,MT1 -MMP）的生成和膜表面的表达 ,进而促进胃癌细胞的侵袭[13].

　　该研究还发现瘦素结合受体后活化AKT通路， 通过上调驱动蛋白 1B 促进 MT1-MMP 的膜表达， 从而影响 MT1-MMP 在侵袭性细胞表面的分布.

　　有关瘦素在胃癌细胞远处转移的机制研究需进一步深化。

　　5 瘦素与胰腺疾病
　　
　　5.1 瘦素与胰腺炎 研究表明，胰腺存在瘦素及其特异的瘦素受体， 可能在胰腺炎中发挥着重要作用. Kennedy等[14]对入院后前3 d 的急性胰腺炎患者的脂联素、瘦素、血糖等指标进行检测，发现瘦素水平在急性胰腺炎患者中明显升高，提示瘦素在急性胰腺炎发病早期过程中发挥重要作用。 另外一项研究也发现[15],急性胰腺炎大鼠外源性给予瘦素后显著降低淀粉酶、炎症因子及胰腺组织出血坏死程度,证明瘦素具有积极抑制炎症反应发展的保护性作用。 但是 Dranka-Bojarowska 等[16]对慢性胰腺炎组的瘦素的检测却发现其水平显著性低，而胰腺癌及正常组中无明显差异，但在其中的确切机制尚未明确。

　　5.2 瘦素与胰腺癌 Stolzenberg-Solomon 等[17]的研究结果支持升高的瘦素水平与胰腺癌发生有联系,但二者之间的确切关联性需要长期观察才能确定。

　　Fan 等[18]研究发现，瘦素的功能性受体表达于胰腺癌细胞株,瘦素治疗会通过 JAK2 / STAT3 信号通路上调MMP-13, 增强胰腺癌细胞的迁移和入侵。 此外，在胰腺癌组织表达的 ob-Rb 与 MMP-13 水平呈正相关,表明瘦素通过上调 MMP-13,提高胰腺癌细胞的的侵袭和转移。 虽然瘦素与胰腺癌的关联性得到了认可， 但是目前瘦素对胰腺癌影响的研究较少,作为瘦素促肿瘤生长因子,与胰腺癌的发生、发展确切作用机制需进一步研究.

　　6 瘦素与肝脏及胆道疾病。

　　6.1 瘦素与肝血吸虫病 血吸虫病是由血吸虫寄生于人体门静脉系统所致的一种有严重危害性的地方病.

　　研究报道,对不同类型的肝吸虫病患者和80 例正常健康人血清瘦素水平进行检测，结果发现胆囊（管）炎的肝吸虫患者、肝硬化肝吸虫病患者、肝癌血吸虫患者的血清瘦素水平依次升高,且显著高于正常对照组。 而无症状的肝吸虫患者血清瘦素水平与正常对照组比较,无显著性差别 ,提示瘦素可能参与了肝吸虫病的发病及病理过程[19].

　　6.2 瘦素与肝脏肿瘤 目前很多研究支持，瘦素与肝癌的形成有密切关系.

　　遆冬冬等[20]研究肝癌组﹑肝癌术后组及正常对照组患者的血清瘦素发现，与正常对照组相比，肝癌组和肝癌术后组血清瘦素显著升高,同时，与肝癌组相比，肝癌术后组瘦素水平显著降低,推断瘦素与肝癌发生、发展有关。 此外，通过对肝癌HepG2 细胞体外培养后进行研究显示，肝癌HepG2 细胞中存在瘦素及其受体表达上调，还发现端粒酶活性增高,从而证实瘦素及其受体表达与端粒酶活性高度正相关。

　　虽然很多研究支持瘦素具有促进肝癌细胞生长、侵袭及转移的作用，但一部分研究得出与此不同的结论。 Elinav 等[21]

　　将无胸腺的裸鼠体内植入Hep3B 细胞并每日注射瘦素，6 周后发现裸鼠体内肿瘤体积明显缩小，且使外周自然杀伤细胞（NK 细胞）数量明显增加。 在体外培养 NK 细胞中逐渐增加瘦素的注入剂量，NK 细胞表现为细胞毒性增加和增殖.因此，注射瘦素可诱导 NK 细胞对人类原发性肝癌的抑制。

　　6.3 瘦素与胆石病 胆石病中目前发病率最高的是胆囊结石，其中又以胆固醇结石为多见。 胆囊胆固醇结石形成是多因素作用的结果,如胆汁胆固醇过饱和、胆汁成核异常、胆囊功能异常等。 目前研究结果提示,瘦素与胆囊胆固醇结石结石之间有一定的关联性. Lei等[22]

　　对胆囊结石患者、肝内胆管结石患者及健康人的瘦素等指标进行检测,显示胆囊结石组与肝内胆管结石组之间的血清中瘦素与对照组有显著性差异，提示瘦素与胆囊胆固醇结石形成有关，但其作用机制尚需进一步研究。

　　7 瘦素与结直肠癌。

　　瘦素与结直肠癌的发生有一定的联系,通过检测结直肠癌患者血清瘦素，显示瘦素水平明显高于正常对照组。 董淑慧等[23]检测结直肠腺癌、结肠腺瘤和正常结肠上皮细胞中瘦素以及象征凋亡的蛋白质Caspase-3 的表达， 结果显示瘦素在结直肠癌患者中明显高表达,与Caspase-3 的表达呈现出相反的趋势,提示瘦素在结直肠腺癌的发生过程中发挥作用.

　　8 瘦素与创伤、应激反应。

　　研究显示,瘦素在急性应激条件下（如手术、创伤）表达增强,但在热损伤情况下表达降低或不变[24].

　　李荣江等[25]检测腹部创伤患者不同时间点血清瘦素水平，结果显示不同程度创伤患者血清瘦素水平均升高，且平均水平随着伤情加重依次升高，提示血清瘦素可以作为评估腹部创伤患者伤情严重程度及预后的客观指标之一. 彦光涛等[26]检测手术患者及对照组手术前和手术后血清瘦素水平,发现与对照组相比，术后早期患者瘦素显著增高，随后瘦素水平逐步下降.但瘦素在创伤、应激反应中的作用仍需进一步深入研究。

　　9 结语。

　　总而言之，瘦素在普外科相关疾病的发生发展过程中起到非常重要的作用，显示出它在该领域广阔研究前景和使用价值。 目前无论国内还是国外，瘦素的研究成为热点。 但对瘦素在疾病中的作用与机制研究不够深入，表现出不同研究者对相同疾病的研究中得出不同甚至相悖的结论,因此对瘦素进行更深层次的研究是必不可少的。 随着人们在瘦素的作用和机制的不断地深入,相信对瘦素的研究必将有重大突破。

　　参考文献：
　　[1] Zhang Y,Proenca R,Maffei M,et al. Positional cloning of the mouseobese gene and its human homologue [J]. Nature, 1994, 372（6505）：425-432.
　　[2] La Cava A, Alviggi C, Matarese G. Unraveling the multiple roles ofleptin in inflammation and autoimmunity[J]. Mol Med （Berl）， 2004,82（1）： 4-11.
　　[3] 冯婷，崔毓桂，刘煜，等。甲亢和甲减患者血清瘦素水平分析[J]. 南京医科大学学报（自然科学版），2002,22（3）：208-210.
　　[4] Valcavi R, Zini M, Peino R, et al. Influence of thyroid status onserum immunoreactive leptin levels [J]. Clin Endocrinol Metab,1997, 82（5）： 1632-1634.
　　[5] 张子杰。瘦素及其受体在甲状腺乳头状癌中的表达与病理特征相关性研究[J]. 医学研究杂志 ,2014,43（6）：162-164.
　　[6] 王帅，孔霞，张国安，等。 RNAi介导ObR基因沉默对人乳头状甲状腺癌K1 细 胞 增 殖 与 侵 袭 能 力 的 影 响 [J]. 济 宁 医 学 院 学 报 ,2015,38（2）：99-102.

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